Na het forse verlies van twintig zetels bij de Tweede Kamerverkiezingen in juni 2010 en het erop volgende vertrek van Jan Peter Balkenende als premier en politiek leider werd Maxime Verhagen gekozen als de nieuwe politiek leider. De conclusies van de commissie-Frissen, die de verkiezingsuitslag evalueerde, kwamen sterk overeen met die van de commissie-Gardeniers in 1994. De macht was binnen het CDA bij een te kleine groep rondom de politiek leider komen te liggen. Het vermijden van risico’s stond voorop; het debat binnen de partij werd niet meer gevoerd.
Ondanks de zware verkiezingsnederlaag vormde het CDA een minderheidscoalitie met de VVD, die door een gedoogconstructie met de PVV op een meerderheid in de Tweede Kamer kon rekenen. De onderhandelingen werden door veel partijleden met argusogen bekeken. Zij waren bezorgd over de samenwerking met de PVV, in hun ogen een rechts-populistische partij, die de rechtstaat niet zou eerbiedigen. Interim-partijvoorzitter Henk Bleker besloot om de beslissing aan de leden over te laten. Op 2 oktober 2010 vond in de Rijnhal in Arnhem het rechtstreeks op televisie uitgezonden congres plaats. Van de 4700 aanwezige leden stemde ruim twee derde voor het coalitie- en gedoogakkoord. Onder de tegenstemmers waren de oud-premiers Piet de Jong, Dries van Agt en Ruud Lubbers, én mede-onderhandelaar Ab Klink. De beslissing om met de PVV in zee te gaan zorgde voor tweespalt binnen het CDA; het zou nog jaren duren voordat deze ‘open wond’ zou zijn geheeld.
Doordat Verhagen toetrad tot het eerste kabinet-Rutte, werd Sybrand van Haersma Buma de nieuwe fractievoorzitter in de Tweede Kamer. Begin 2011 werd Ruth Peetoom in een interne verkiezing gekozen tot nieuwe partijvoorzitter. Onder haar leiding werden voorstellen gedaan om het CDA om te vormen tot een open ‘netwerkpartij’, met ruimte voor intern debat, ook voor niet-leden.
In april 2012 viel het eerste kabinet-Rutte, door toedoen van PVV-leider Geert Wilders. Partijleider Verhagen verliet de politiek en werd opgevolgd door Buma, die in interne verkiezingen door 51 procent van de leden tot lijsttrekker was gekozen. Bij de vervroegde Tweede Kamerverkiezingen in september 2012 zakte het CDA naar dertien zetels, het laagste aantal in zijn geschiedenis. De commissie-Rombouts evalueerde het verlies en concludeerde in haar rapport Om eenheid en inhoud dat het CDA ‘klap na klap’ had opgelopen door onduidelijkheid over de boodschap, onenigheid in de partij en de onbekendheid van lijsttrekker Buma.
Het CDA belandde voor de tweede keer in zijn bestaan in de oppositie. Buma bleef buiten de akkoorden die het tweede kabinet-Rutte van VVD en PvdA met oppositiepartijen sloot – een voor het CDA als traditionele bestuurderspartij opmerkelijke houding. De rechtse koers en Buma’s focus op de ‘boze burger’ leidde tot protest binnen het CDA. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van maart 2017 boekte lijsttrekker Buma wel een winst van zes zetels. In het rapport Op de goede weg stelde de commissie-Van Rij tevreden vast dat dit keer veel was goedgegaan. Na een lange formatie kwam in oktober het derde kabinet-Rutte tot stand van VVD, CDA, D66 en ChristenUnie. Buma bleef aan als fractievoorzitter; Hugo de Jonge werd vicepremier. In de zomer van 2019 werd Buma burgemeester van Leeuwarden. Hij werd opgevolgd door Pieter Heerma, die aangaf als ‘tussenpaus’ de fractie te leiden tot de volgende Tweede Kamerverkiezingen.
