In mei 2019 trad Sybrand van Haersma Buma terug als voorzitter van de Tweede Kamerfractie en politiek leider van het CDA. Als fractievoorzitter werd hij opgevolgd door Pieter Heerma, die meteen te kennen gaf zich niet kandidaat te willen stellen voor het lijsttrekkerschap voor de Tweede Kamerverkiezingen van maart 2021. Op 15 juni 2020 maakte het bestuur van het CDA onverwachts bekend dat er een lijsttrekkersverkiezing zou worden georganiseerd. Partijleden konden zich kandideren voor de functie van lijsttrekker. Minister van Financiën Wopke Hoekstra, één van de twee ‘kroonprinsen’ van het CDA, maakte al snel bekend niet mee te doen. Voor velen kwam dit als een verrassing. De andere ‘kroonprins’, Hugo de Jonge, kandideerde zich wel, evenals Mona Keijzer, Martijn van Helvert en Pieter Omtzigt. Van Helvert trok zijn kandidatuur een week later alweer in.
De lijsttrekkersverkiezing verliep rommelig. Er waren problemen met de beveiliging en in de eerste ronde kreeg geen van de kandidaten een meerderheid. In de tweede ronde won de Jonge nipt (50,7%) van Omtzigt. Na afloop ontstonden er twijfels over de juistheid van de uitslag. Omdat de echtgenote van Omtzigt een automatische reactie had gekregen waarin zij werd bedankt voor haar stem op De Jonge, werd een onafhankelijk onderzoek ingesteld. Hieruit bleek dat er geen twijfel was over de uitslag. Echter, de problemen met het stemsysteem, de krappe overwinning en de twijfels rondom de uitslag wierpen een smet op de verkiezing van De Jonge als lijsttrekker.
Op 10 december maakte hij bekend terug te treden als lijsttrekker. De Jonge speelde als minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een hoofdrol bij de bestrijding van de coronapandemie en had naar zijn zeggen geen tijd meer voor zijn functie als lijsttrekker van het CDA. Bij zijn besluit zal de kritiek op hem binnen de partij mede van invloed zijn geweest. Een dag later werd bekend dat Hoekstra hem als lijsttrekker zou opvolgen. Op 16 januari 2021 kreeg hij op het online-partijcongres bijna 96% van de eerder digitaal uitgebrachte stemmen. Na het aantreden van Hoekstra werd het concept-verkiezingsprogramma op een aantal punten gewijzigd. Hoekstra werd ten opzichte van De Jonge gezien als een vertegenwoordiger van de rechts-conservatieve vleugel, hetgeen terug te zien was in het verkiezingsprogramma. Onder de titel Nu doorpakken werd een economisch meer rechtse koers bepleit dan in het conceptprogramma Zorg voor elkaar.
Het CDA had hoge verwachtingen van de Tweede Kamerverkiezingen van 17 maart 2021: de partij hoopte dat lijsttrekker Hoekstra premier Mark Rutte zou kunnen uitdagen. De uitslag kwam als een teleurstelling: het CDA verloor vier zetels en kwam uit op vijftien - veel minder dan de VVD. Tijdens de formatie lekte op 25 maart door een persfoto uit dat premier Rutte had gespeculeerd over een ‘functie elders’ voor het populaire Tweede Kamerlid Pieter Omtzigt. Toen op 10 juni ook nog een uitermate kritisch 78 pagina’s tellend memo van Omtzigt aan de commissie Spies uitlekte, was voor Omtzigt de maat vol: hij zegde zijn partijlidmaatschap op en ging als zelfstandig Tweede Kamerlid verder.
De commissie Spies, onder voorzitterschap van oud-minister Liesbeth Spies, was in het leven geroepen om de verkiezingsnederlaag te analyseren. Zij kwam op 10 juli met haar rapport Zij aan zij werken aan herstel! De commissie constateerde onder meer 'gebrek aan eenheid in de campagne..., gebrek aan onderling vertrouwen en gebrek aan bestuurlijk leiderschap'. Toch stond het daaropvolgende congres vooral in het teken van verzoening en stond het leiderschap van Hoekstra niet ter discussie. Het CDA nam deel aan het kabinet-Rutte IV, dat qua partijen dezelfde samenstelling had als het kabinet-Rutte III.
Bij de Provinciale Statenverkiezingen in maart 2023 behaalde het CDA een voor de partij teleurstellende verkiezingsuitslag , terwijl electorale concurrent BBB als grote winnaar uit de bus kwam. Toen het kabinet-Rutte IV op 7 juli 2023 ten val kwam, gaf Hoekstra aan geen lijsttrekker voor de nieuwe verkiezingen te willen zijn. Hoekstra werd in oktober 2023 Eurocommissaris namens Nederland en werd in augustus al als partijleider opgevolgd door een relatief onervaren en onbekend Tweede Kamerlid: Henri Bontenbal. Bontenbal was in 2021 voor het eerst Kamerlid geworden, destijds als tijdelijke vervanger voor de overspannen Omtzigt en was vanaf 2022 vast Kamerlid geworden.
Aan Bontenbal de taak om het electorale tij te keren. Toch leed het CDA onder zijn leiding een historische nederlaag bij de Tweede Kamerverkiezingen in 2023, en kwam uit op slechts vijf zetels. Ondanks deze nederlaag genoot Bontenbal veel vertrouwen binnen het CDA. Bontenbal had te weinig tijd gehad om zijn stempel op de partij te drukken, zo was de redenering binnen het CDA. Daar waar Hoekstra de kiezers vooral wilde aanspreken met een economisch verhaal, zette Bontenbal in op een verhaal over fatsoen en omgangsvormen, zowel in de samenleving als in de politiek (dat laatste onder de noemer van ‘democratisch ethos’). Bontenbal plaatste zichzelf hiermee in een lange traditie binnen het CDA, waar met name Jan Peter Balkenende eerder al veel succes had geboekt met zijn nadruk op ‘normen en waarden’. In aanloop naar de Tweede Kamerverkiezingen van 2025, waar Bontenbal opnieuw de lijsttrekker was, hoopte het CDA dat deze koers zou leiden tot een electorale wederopstanding.
