In mei 2019 trad Sybrand van Haersma Buma terug als voorzitter van de Tweede Kamerfractie en politiek leider van het CDA. Als fractievoorzitter werd hij opgevolgd door Pieter Heerma, die meteen te kennen gaf zich niet kandidaat te willen stellen voor het lijsttrekkerschap voor de Tweede Kamerverkiezingen van maart 2021. Op 15 juni 2020 maakte het bestuur van het CDA onverwachts bekend dat er een lijsttrekkersverkiezing zou worden georganiseerd. Partijleden konden zich kandideren voor de functie van lijsttrekker. Minister van Financiën Wopke Hoekstra, één van de twee ‘kroonprinsen’ van het CDA, maakte al snel bekend niet mee te doen. Voor velen kwam dit als een verrassing. De andere ‘kroonprins’, Hugo de Jonge, kandideerde zich wel, evenals Mona Keijzer, Martijn van Helvert en Pieter Omtzigt. Van Helvert trok zijn kandidatuur een week later al weer in.
In de eerste stemronde bleek er een probleem te zijn met de beveiliging van het kiessysteem, waarna het bestuur besliste om de stemming over te doen. In de eerste ronde, met een opkomstpercentage van 66,2%, bleek geen van de kandidaten een meerderheid te hebben behaald, zij het dat De Jonge met 48,7% dichtbij was. Omtzigts kandidatuur kreeg onverwachts veel steun van de CDA-leden. Keijzer viel als kandidaat met de minste stemmen (11,6%) af, waardoor de strijd tussen De Jonge en Omtzigt in een tweede stemronde moest worden beslist. De Jonge won nipt met 50,7% van de stemmen van Omtzigt, die direct na de uitslag door hem werd gepresenteerd als zijn running mate.
Na afloop van de rommelig verlopen verkiezingen ontstonden er twijfels over de juistheid van de uitslag. Omdat de echtgenote van Omtzigt een automatische reactie had gekregen waarin zij werd bedankt voor haar stem op De Jonge, werd een onafhankelijk onderzoek ingesteld. Hieruit bleek dat er geen twijfel was over de uitslag. Echter, de problemen met het stemsysteem, de krappe overwinning en de twijfels rondom de uitslag wierpen een smet op de verkiezing van De Jonge als lijsttrekker. Op 10 december maakte hij bekend terug te treden als lijsttrekker. De Jonge speelde als minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een hoofdrol bij de bestrijding van de coronapandemie en had naar zijn zeggen geen tijd meer voor zijn functie als lijsttrekker van het CDA. Bij zijn besluit zal de kritiek op hem binnen de partij mede van invloed zijn geweest. Een dag later werd bekend dat Hoekstra hem als lijsttrekker zou opvolgen. Op 16 januari 2021 kreeg hij op het online-partijcongres bijna 96% van de eerder digitaal uitgebrachte stemmen.
Het CDA had hoge verwachtingen van de Tweede Kamerverkiezingen van 17 maart 2021: de partij had erop gehoopt dat lijsttrekker Hoekstra premier Mark Rutte zou kunnen uitdagen. De uitslag kwam als een teleurstelling: het CDA verloor vier zetels en kwam uit op vijftien zetels - veel minder dan de VVD. Het CDA-bestuur stelde in april een evaluatiecommissie in onder voorzitterschap van oud-minister Liesbeth Spies. Op 10 juli presenteerde de commissie haar rapport, Zij aan zij werken aan herstel! De commissie constateerde onder meer 'gebrek aan eenheid in de campagne..., gebrek aan onderling vertrouwen en gebrek aan bestuurlijk leiderschap'.
Op 11 september zal het bijzondere partijcongres het rapport bespreken. Daar zal ook het vertrek van Pieter Omtzigt aan de orde komen. Begin juni 2021 lekte een door hem geschreven memo gericht aan de commissie-Spies uit in de media. Omtzigt concludeerde dat na het lek zijn functioneren binnen het CDA 'nog moeilijker' was geworden en dat hij daarom ‘met pijn in het hart’ zijn partijlidmaatschap had opgezegd om verder te gaan als onafhankelijk Kamerlid.
