Na de langste formatie in de Nederlandse politieke geschiedenis tot dan toe ging in oktober 2017 het derde kabinet-Rutte van start. Het CDA maakte hiervan samen met de VVD, D66 en de ChristenUnie deel uit. Met de eindstreep in zicht bood het kabinet op 15 januari 2021 zijn ontslag aan als gevolg van de bevindingen van de Parlementaire ondervragingscommissie Kinderopvangtoeslag, die onder voorzitterschap stond van CDA-Kamerlid Chris van Dam. De Kamerleden Pieter Omtzigt (CDA) en Renske Leijten (SP) speelden een grote rol bij het aan het licht brengen van de toeslagenaffaire.
Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 17 maart 2021 verloor het CDA onder leiding van Wopke Hoekstra vier zetels: de christendemocraten gingen van negentien naar vijftien. Partijvoorzitter Rutger Ploum trad op 19 maart 2021 vanwege de teleurstellende verkiezingsuitslag af. Op 3 april 2021 werd Marnix van Rij door het Landelijk Bestuur aangesteld als interim-partijvoorzitter. Eén van de eerste bestuurstaken onder leiding van Van Rij was het instellen van een evaluatiecommissie. Oud-minister Liesbeth Spies werd tot voorzitter van deze commissie benoemd. Op 10 juli presenteerde de commissie haar rapport, Zij aan zij werken aan herstel! De commissie constateerde onder meer 'gebrek aan eenheid in de campagne..., gebrek aan onderling vertrouwen en gebrek aan bestuurlijk leiderschap'. Op 11 september besprak het bijzondere partijcongres het rapport.
Na een formatie die meer dan 300 dagen duurde, kwam er een regeringscoalitie tot stand van VVD, CDA, ChristenUnie en D66. Partijleider Hoekstra werd vicepremier en minister van Buitenlandse Zaken. Hugo de Jonge, die aanvankelijk lijsttrekker zou zijn, werd minister van Volkshuisvesting en Ruimtelijke Ordening. Het regeren ging het CDA niet goed af: bij de Provinciale Statenverkiezingen van 15 maart 2023 verloor de partij zo'n kwart van haar zetels, mede door de opkomst van de BBB. Op 7 juli 2023 kwam het vierde kabinet-Rutte ten val. Partijleider Hoekstra liet vervolgens weten zich niet kandidaat te stellen voor de vervroegde Tweede Kamerverkiezingen in november.